EuroWire , SAN FRANCISCO : Naukowcy ze Stanford University opublikowali nowe odkrycia, które mogą stanowić znaczący postęp w zrozumieniu sposobów regeneracji starzejącej się tkanki stawowej i leczenia uszkodzeń związanych z chorobą zwyrodnieniową stawów, chorobą zwyrodnieniową dotykającą miliony ludzi na całym świecie. Badanie, opublikowane w czasopiśmie Science pod koniec ubiegłego roku, wykazało, że blokowanie białka związanego z procesem starzenia prowadziło do regeneracji chrząstki w modelach zwierzęcych i wykazało mierzalne efekty w próbkach tkanek ludzkich.
Choroba zwyrodnieniowa stawów, najczęstsza postać zapalenia stawów, jest wynikiem rozpadu chrząstki stawowej, tkanki gładkiej, która amortyzuje kości w stawach. Zużycie tej chrząstki prowadzi do bólu, sztywności i ograniczenia ruchomości. Obecne leczenie kliniczne koncentruje się na łagodzeniu objawów, fizjoterapii, a w ciężkich przypadkach na chirurgicznej wymianie stawu. Do tej pory nie zatwierdzono leczenia farmakologicznego, które odwracałoby sam ubytek chrząstki.
Badania prowadzone przez Uniwersytet Stanforda zidentyfikowały białko znane jako dehydrogenaza 15-hydroksyprostaglandynowa (15-PGDH), którego poziom w chrząstce stawowej wzrasta wraz z wiekiem i wydaje się zakłócać naturalne mechanizmy naprawcze organizmu. W badaniach laboratoryjnych na starych myszach zespół podawał drobnocząsteczkowy inhibitor 15-PGDH. Po leczeniu chrząstka, która z wiekiem stała się cieńsza, stała się grubsza i wykazywała markery strukturalne związane ze zdrowszą tkanką, w tym zwiększoną ekspresję kluczowych składników macierzy zewnątrzkomórkowej, które pomagają utrzymać integralność chrząstki.
Oprócz efektów obserwowanych w naturalnie starzejącej się chrząstce, inhibitor testowano na młodych myszach z chirurgicznie wywołanymi urazami kolana, mającymi imitować typowe uszkodzenia związane ze sportem. W tych modelach leczenie ograniczyło rozwój zmian w tkance stawowej przypominających chorobę zwyrodnieniową stawów, które zazwyczaj następują po urazie. Zespół badawczy poinformował, że u leczonych zwierząt zaobserwowano poprawę struktury stawów w porównaniu z nieleczonymi zwierzętami kontrolnymi.
Mechanizm zidentyfikowany w badaniu nie polega na wprowadzaniu nowych komórek do stawu. Naukowcy zaobserwowali natomiast zmiany w ekspresji genów wśród istniejących komórek chrząstki, czyli chondrocytów, co przesunęło te komórki w kierunku profilu związanego z utrzymaniem i naprawą chrząstki. Analiza laboratoryjna wykazała spadek populacji komórek z wysokim poziomem ekspresji 15-PGDH oraz wzrost liczby komórek z ekspresją genów związanych z produkcją kolagenu typu II i innych składników niezbędnych dla chrząstki szklistej, rodzaju chrząstki zapewniającej powierzchnie o niskim współczynniku tarcia w stawach.
Naukowcy zastosowali inhibitor 15-PGDH również do ludzkiej tkanki chrzęstnej pobranej od pacjentów poddanych operacji całkowitej wymiany stawu kolanowego. Po tygodniu leczenia in vitro, próbki tych tkanek wykazały obniżone markery degradacji i oznaki tworzenia nowej chrząstki w porównaniu z próbkami nieleczonymi. Badacze zgłosili, że tkanka leczona wykazywała zmiany w ekspresji genów, co wskazywało na zmianę w kierunku bardziej młodzieńczego składu chrząstki.
Laboratoryjne dowody regeneracji chrząstki
Mała cząsteczka użyta w badaniu była już wcześniej oceniana we wczesnych fazach badań klinicznych dotyczących osłabienia mięśni związanego z wiekiem, w których naukowcy stwierdzili, że jest ona bezpieczna i biologicznie aktywna u zdrowych ochotników. Badania te są niezależne od badań nad chrząstką, ale dostarczają wstępnych danych na temat bezpieczeństwa tej klasy związków.
Autorzy artykułu naukowego opisali 15-PGDH jako część klasy enzymów, które nazywają „gerozymami” – białek, których częstość występowania wzrasta wraz z wiekiem i które mogą przyczyniać się do spadku zdolności regeneracyjnych wielu tkanek. Wcześniejsze prace grupy wskazywały na wpływ 15-PGDH na ograniczanie procesów regeneracyjnych w mięśniach i innych narządach. Niniejsze badanie rozszerza te ustalenia na chrząstkę stawową, tkankę od dawna uważaną za mającą ograniczoną zdolność do samonaprawy.
Badania szczegółowo opisywały zarówno ogólnoustrojowe podawanie inhibitora, jak i bezpośrednie wstrzyknięcia do stawów kolanowych. U starszych myszy ogólnoustrojowe podawanie leku prowadziło do równomiernego wzrostu grubości chrząstki na całej powierzchni stawu. W modelach urazowych, na podstawie oceny histologicznej, miejscowe wstrzyknięcia wiązały się z powierzchniami stawowymi, które bardziej przypominały te u zwierząt bez urazów. Naukowcy scharakteryzowali zregenerowaną chrząstkę jako noszącą cechy chrząstki szklistej, a nie chrząstki włóknistej, która jest słabsza mechanicznie i mniej przystosowana do przenoszenia obciążeń stawowych.
Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z powiązanych ocen klinicznych
Autorzy badania zauważyli, że chrząstka leczona inhibitorem wykazywała zwiększone sygnały dla cząsteczek, takich jak lubrycyna i główne białka strukturalne, które są kluczowe dla prawidłowego funkcjonowania stawów. Markery te są powszechnie oceniane w badaniach jako wskaźniki zdrowia chrząstki, ponieważ przyczyniają się do zdolności tkanki do wytrzymywania obciążeń mechanicznych i utrzymania gładkich powierzchni stawowych.
W artykule naukowym wymieniono wielu autorów ze Stanford Medicine i współpracujących instytutów. Badania wpisują się w trend w naukach o układzie mięśniowo-szkieletowym, który dąży do wyjścia poza leczenie objawowe, w kierunku zrozumienia i modulacji procesów biologicznych leżących u podstaw chorób zwyrodnieniowych stawów. Wpisują się one również w szersze działania badawcze nad starzeniem się, mające na celu identyfikację celów molekularnych, które mogłyby przywrócić funkcje tkanek, które kiedyś uważano za nieodwracalnie upośledzone przez wiek.
Publikacja badania przyciągnęła uwagę ortopedów i badaczy biomedycznych, ponieważ oferuje szczegółowy cel molekularny i zdefiniowany mechanizm naprawy chrząstki, który nie wymaga przeszczepu komórek macierzystych ani rusztowania. Podobnie jak w przypadku wielu postępów przedklinicznych, naukowcy spoza głównego zespołu ostrzegają, że konieczne będą dalsze badania, w tym kontrolowane badania kliniczne z udziałem ludzi, aby ustalić, czy wyniki te przekładają się na skuteczne terapie. Ścieżki rozwoju klinicznego będą wymagały przeglądu regulacyjnego i wykazania zarówno bezpieczeństwa, jak i skuteczności u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów – schorzeniem, którego dotyczą badania.
Artykuł Nowe odkrycia ujawniają mechanizm regeneracji chrząstki stawowej ukazał się po raz pierwszy w Glasgow Bulletin .